Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis

この記事はSARS感染の解説ですが、新型コロナウイルスの理解に有用です。参考にして下さい。

新型コロナウイルスの蔓延がエピデミックからパンデミックに拡大している状況です。SARSウイルスに対するワクチンや薬も十分なものは実用化されていませんが、すでに報告されている論文から、現在流行しているコロナウイルスの動態に外挿してウイルスの感染を防ぐ手立てを知るべきでしょう。
コロナウイルスはあたかも下気道の肺の二型上皮細胞だけにしか感染しないような報道もありますが、非科学的な捉え方です。身体内のどの細胞に感染すのかを知れば個々人の対策にも有効です。日本語訳に解説を加えてご紹介しておきます。英語のわかる方は原文をお読み下さい。
J Pathol. 2004 Jun;203(2):631-7.　Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H.

重度の急性呼吸器症候群（SARS）は、主に呼吸経路を介して広がる急性感染症です。
異なるコロナウイルス（SARS -CoVは）の病因物質として同定されているSARS。
最近、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）という名前のメタロペプチダーゼが、SARS -CoVの機能的受容体として同定されました。

ACE2 mRNAは事実上すべての臓器に存在することが知られていますが、そのタンパク質発現はほとんど知られていません。感染の可能性のある経路を特定することは、SARSの病因と将来の治療戦略を理解する上で大きな意味を持つため、、本研究では、さまざまなヒト臓器（口腔粘膜、鼻粘膜、鼻咽頭、肺、胃、小腸、結腸、皮膚、リンパ節、胸腺、骨髄、脾臓、肝臓、腎臓、脳）におけるACE2タンパク質の局在を調査しました。

最も顕著な発見は、肺胞上皮細胞および小腸の腸細胞でのACE2タンパク質の表面発現でした。

さらに、ACE2は、調査したすべての臓器の動脈および静脈内皮細胞と動脈平滑筋細胞に存在していました。

結論として、ACE2は肺および小腸の上皮のヒトに豊富に存在し、SARSの潜在的な侵入経路を提供する可能性があります-CoV。この上皮発現は、血管内皮におけるACE2の存在とともに、主要なSARS疾患の発現の病因を理解する最初のステップを提供します。

論文の付図１

正常な肺組織におけるACE”発現細胞：（A）および拡大（B）。ACE2の陽性染色は、肺胞上皮細胞（矢印）および毛細血管内皮（矢印頭）に明確に存在します。線維性肺組織（C）および拡大倍率（D）。ACE2の陽性染色は、II型細胞に明確に存在します（矢印）。培養肺II型肺胞上皮細胞（A549）はACE2に対して強く陽性です（E）。合成ACE2ペプチドの存在下で抗ACE2で染色したブロッキングコントロール切片の染色は陰性でした（F）。

論文の付図２

口腔粘膜のACE2の分布：（A）。血管内皮（矢印）および血管平滑筋細胞（矢印）で強い染色が観察されます。上皮の基底層に顆粒ACE2染色が存在します。小腸（回腸）（B）では、絨毛の刷子縁（矢印）、粘膜筋層（矢印頭）、および固有筋層（星）に強い染色が見られます。粘膜下組織の拡大図（C）では、血管内皮細胞（矢印）および血管平滑筋細胞（矢頭）に強い染色が見られます。絨毛の拡大図（D）では、腸細胞の刷子縁に豊富な染色が見られます（矢印）。結腸（E）では、血管（矢印）からの内皮細胞と血管平滑筋細胞、および筋肉層にACE2染色が見られます。

論文の付図３

皮膚では、ACE2は、毛包の基底細胞層（図に延びる表皮の基底細胞層に存在した3 A、3 C、および3 D）。皮脂腺の周囲の平滑筋細胞もACE2陽性でした。皮脂腺細胞で弱い細胞質染色が観察された。
エクリン腺の細胞では、ACE2の強い粒状染色パターンが見られました（図3 B）
高拡大の皮膚組織（A）（C、D）。染色は、血管/毛細血管、表皮の基底層（矢印）および毛包（矢印頭）に豊富に存在します。エクリン腺もACE2を発現しています（B）

論文の付図３

脳（A）では、ACE2は内皮細胞（矢印）および血管平滑筋細胞でのみ発現しています。
肝臓（B）では、クッパー細胞、肝細胞、および類洞の内皮細胞は陰性です。
胆管の内腔の染色が時折観察されます（矢印）。血管内皮（矢印）および平滑筋細胞は陽性です。脾臓（C）では、ACE2は免疫系の細胞では発現していません。血管および赤髄洞の内皮は陽性です。

腎臓（D）では、ACE2は糸球体内臓（矢印）および頭頂（矢頭）上皮、ブラシ境界（短い矢印）および近位尿細管細胞の細胞質、および遠位尿細管および集合管の細胞質に存在します。

考察

本論文は、ヒト組織におけるSARS-CoVの機能的受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の免疫局在性を報告しています。最も顕著な発見は、肺胞上皮細胞および小腸の腸細胞、すなわち外部環境と接触している細胞でのACE2タンパク質の表面発現です。さらに、研究したすべての臓器の動脈および静脈内皮細胞と動脈平滑筋細胞にACE2抗原が存在します。このデータは、低レベルのACE2のが多くの組織で見出され、ACE2の高発現は腎、心血管および胃腸組織で発現されていることをしめし、これは以前の知見と一致している。

ACE2は、心臓機能および血圧制御の必須の調節因子であると考えられているものの、ほとんどの組織におけるACE2の生理的な役割は、解明されていない。ACE2は最近、SARS‐CoV 7の機能的受容体として同定されました。Li らは、ACE2がSARS-CoVウイルスのS1ドメインによって免疫沈降できること、およびACE2がウイルスの複製を促進できることを示しました。人間の臓器でのACE2発現の実証により、SARS-CoVの感染経路、および全身への拡散および複製の経路が特定される可能性があります。

SARSは主に下気道疾患であり、肺病変と呼吸困難を引き起こします。さらに、SARS‐CoVは気道を介して拡散します。ウイルス分離、培養技術、in situハイブリダイゼーションを使用した剖検シリーズの最近の研究では、SARS-CoVが肺細胞に存在することが示されました。

透過型電子顕微鏡は、コロナウイルス様粒子および肺におけるウイルス封入体の存在が明らかになった。I型とII型の肺細胞はACE2に対して著しく陽性であり、気管支上皮細胞は弱い染色しか示さないことがわかりました。タイプII肺胞上皮細胞株A549は、タイプII肺細胞におけるACE2タンパク質の存在を確認しました。これらのデータは、ACE2がSARS-CoVの機能的受容体であるという事実と相まって、肺の肺胞肺細胞がSARS-CoVの侵入の可能性のある部位であることを示しています。

さらに、この発現パターンは、病理学的な肺症状とその急速な進行についての可能な説明をしています。最初のウイルス侵入は、上皮肺胞毛細血管界面で細胞病理学的変化を引き起こす可能性があり、最初の修復の試みとして最初にII型肺胞細胞の誘導をもたらします。

SARSでは上気道症状は少数のSARS患者で発生し、SARS-CoV RNAは鼻咽頭吸引液で検出されます。ただし、口腔粘膜、鼻粘膜、鼻咽頭などの上気道の組織は、上皮細胞の表面でACE2発現を示さず、これらの組織はSARS-CoVの主要な入口部位ではないことが示唆されました。上気道の症状は私たちの調査結果では説明できませんが、SARSの患者は二次感染の影響を受けやすいかもしれません。さらに、鼻咽頭吸引液で検出されたSARS-CoV RNAは、感染した下気道に由来する可能性があります。

水溶性の下痢など消化器症状などのSARS-CoV感染の肺外症状が報告されています。Toら は、in situハイブリダイゼーションを使用して、小腸腸細胞の表面にSARS-CoVを発見しました。

小腸の腸細胞中の活性ウイルスの複製（増殖）は、レオンらによって報告されたSARS-CoVのRNA患者の糞便サンプル中での検出友一致している。

ACE2タンパク質は、十二指腸、空腸、回腸を含む小腸のすべての部分の腸細胞の刷子縁に豊富に発現していることが示されました。驚いたことに、胃や結腸などの消化管の他の臓器では、この刷子縁の染色は見られませんでした。SARS-CoVの機能的受容体としてのACE2の存在および小腸の腸細胞におけるSARS-CoVの存在は、ウイルスが患者の便サンプルに存在するという事実と相まって、糞便感染の可能性と一致しています。

肺と胃腸の問題に加えて、SARS‐CoV感染は脾臓とリンパ節の大規模な壊死も引き起こします。さらに、ほとんどの患者はリンパ球減少症を発症し、これは呼吸器合胞体ウイルス病、麻疹、および敗血症と同様に、リンパ球のアポトーシスの増加に起因している。すべての血液リンパ器官の免疫細胞にACE2が一貫して存在しないことは、直接的なウイルス感染がこれらの症状の原因である可能性が低く、これらの器官で見られる病理学的変化が、おそらく異常な免疫反応の全身効果に関連していることを示唆しています。（＊血管内皮細胞などから大量に誘導されるサイトカインによるものと考えられる。百溪注）

その他のSARS-CoV関連の症状には、全身性血管炎、アポトーシス、内皮細胞の膨張、心臓、腎臓、肝臓、副腎などのさまざまな臓器の炎症が含まれます。

実質的にすべての器官の内皮細胞および平滑筋細胞でのACE2の豊富な発現は、SARS-CoVが循環中に存在すると、体全体に容易に広がることを示唆しています。ただし、in situハイブリダイゼーション研究13で示されているように、これらの臓器にSARS-CoVが存在しないことは、この仮定とは異なります。したがって、さまざまな臓器の血管の異常と炎症性の変化は、SARS-CoV感染によって誘発される免疫反応の全身毒性効果に関連している可能性があります。

すべての臓器の内皮にACE2が存在し、感染者の血漿中にSARS-CoVが存在するにもかかわらず、ウイルス陽性になる臓器が非常に少ないことは注目に値します。これは、HIV感染と同様に、現在の一般的なウイルス侵入モデルでは、細胞表面受容体（CD4）だけでなく、ケモカイン共受容体[CXCR4またはCCR5（BBA） ）] 23、SARS-CoVは、細胞侵入のための共受容体の存在も必要とします。今後の研究では、ACE2に加えて共受容体に結合するSARS-CoVが肺と小腸の特異的感染に関与する可能性があるかどうかを解明する必要があります。

結論として、ACE2は肺および小腸の上皮のヒトに豊富に存在し、SARS-CoVの潜在的な侵入経路を提供する可能性があります。この上皮発現は、血管内皮におけるその存在とともに、特に肺における主要なSARS疾患の発現の病因を理解する最初のステップを提供します。血管系での豊富な発現が拡散および複製の経路としても機能するかどうかは、ACE2タンパク質の遮断を適用する機能研究でさらに調査する必要があります。

先人の研究は多くを教えてくれます。
活用してコロナウイルスに対抗しましょう。